Das Christentum war der Katze keineswegs wohlgesonnen. Möglicherweise verübelte man ihr die mythologische Rolle, die sie bei den Germanen gespielt hatte, und betrachtete sie deshalb als Verkörperung des Heidnischen.
Der Franziskanermönch Bruder Berthold von Regensburg predigte Mitte des 13. Jh. von der Kanzel, dass ihr Atem die Pest verbreite. Zugleich eiferte er mit scharfen Worten gegen Glaubensabtrünnige: „Der Ketzer heißt deshalb Ketzer, weil er in seiner Art keinem Tier so gleicht, wie der Katze!“
Die friedliche Zeit des ungestörten Mäusefangs und des gemütlichen Schlafens am warmen Herd war für Katzen endgültig vorbei, als Papst Innozenz VIII. im Jahre 1484 den folgenschweren Erlass „Summis desiderantes affectibus“ herausgab. In ihm wurde Hexerei und Teufelsanbetung als eine Realität hingestellt, die von den kirchlichen Instanzen mit aller strenge zu bekämpfen war. Hierdurch erhielt der Hexenglaube, der zu Beginn des Mittelalters noch von der Kirche missbilligt worden war, erheblichen Auftrieb. In vielen Fällen diente diese päpstliche Bulle zugleich als Mittel, um sich unbequemer Mitbürger aus den verschiedensten gründen zu entledigen. Zusammen mit Ketzern und „Hexen“ wurden auch deren Katzen in die Hölle verdammt und der Inquisition überantwortet.
Mit der nun verstärkt einsetzenden Hexenverfolgung, die etwa 300 Jahre dauerte und im 16. bis 17. Jahrhundert ihren Höhepunkt erreichte, mussten auch unzählige Katzen durch Feuer, Schwert oder auf andere grausame Weise ihr Leben lassen. Oftmals genügte sogar der Besitz einer Katze, vor allem wenn diese schwarz und ihre Besitzerin alt und gebrechlich war, um als Hexe beschuldigt und verurteilt zu werden. Wer für eine von beiden - Katze oder „Hexe“ - Partei ergriff, machte sich selbst verdächtig und hatte mit einem Verhör zu rechnen, das dann oftmals ebenfalls mit dem Todesurteil endete. Nach dem 30jährigen Krieg kam eine weit verbreitete Volksmeinung auf, dass sich eine zwanzigjährige Katze in eine Hexe verwandeln würde, und aus einer hundertjährigen Hexe wieder eine Katze würde. Diese abergläubische Vorstellung, dass sich Hexen in Katzen verbergen würden, um in dieser Gestalt besser Unheil stiften zu können, hielt sich hartnäckig bis gegen Ende des 18. Jahrhunderts.